La sustancia blanca es el principal conector entre las distintas regiones cerebrales, actualmente se considera que tiene un papel muy relevante en el desarrollo y patofisiología de diferentes trastornos del desarrollo, como el autismo (TEA), la dislexia, el trastorno por déficit de atención/hiperactividad (TDAH), el trastorno de aprendizaje no verbal, la discalculia o la espasmofemia.
En una revisión de Ana Guinea-Hidalgo y Javier Tirapu-Ustárroz, titulada "La sustancia blanca en los trastornos del desarrollo" y publicada en Revista de Neurología 2011; 53 (6): 61-371 (www.neurologia.com) se analiza profundamente este tema. A continuación realizo un resumen de la ponencia:
La sustancia blanca (SB) desempeña un papel fundamental en la generación de vías de cohesión y conexión en el cerebro y supone un factor importante en el desarrollo de funciones cognitivas, motóricas, conductuales y emocionales. Las principales vías de SB podrían dividirse en tres grandes grupos. Por un lado, las fibras de proyección eferentes y aferentes; las más importantes son las talamocorticales, las corticoespinales y las corticobulbares. El segundo grupo lo forman las fibras comisurales, que conectan los hemisferios cerebrales, como el cuerpo calloso, la comisura anterior y la hipocampal. Por último, las fibras de asociación, que conectan áreas cerebrales dentro de cada hemisferio; entre ellas, el fascículo longitudinal superior, el fascículo frontooccipital, superior e inferior, el cíngulo y el fascículo uncinado.
La imagen del tensor de difusión (DTI) es una técnica idónea para valorar la SB de manera no invasiva, permitiendo detectar el grado de integridad de las fibras. Traza las vías de la SB usando los principios de difusión del agua; debido a su mínima resistencia, las moléculas del agua se mueven de manera más rápida en paralelo a las fibras nerviosas que en perpendicular; a este fenómeno se le denomina anisotropía de difusión. Una de las variables
que se analiza es la anisotropía fraccionada (AF), que aporta información sobre la esfericidad de la difusión; se mueve entre valores de 0 a 1, siendo la máxima puntuación la mayor integridad de las fibras de la SB. La reducción en la AF podría reflejar reducciones en la mielinización, lesiones axonales o una disminución de la cohesión de las fibras.
La maduración de la SB depende del crecimiento del volumen y la mielinización axonal, y no sigue un crecimiento lineal ni uniforme a lo largo del cerebro. El proceso de mielinización comienza en el útero a partir del segundo trimestre de gestación, y no termina hasta décadas después. Así, en el primer año de vida parecen darse los cambios más significativos, siendo el proceso de mielinización el más dominante durante esta etapa. Después del segundo año de vida, los cambios continúan, aunque de forma más sutil. Espacialmente, la mielinización sigue una dirección rostrocaudal y desde las zonas centrales hasta la periferia; se inicia en las áreas de proyección, comenzando por el lóbulo occipital, hasta las de asociación (lóbulo frontal), siendo ésta una posible explicación de la tardía adquisición de las funciones ejecutivas. Así, la maduración de la SB consigue una mayor integración en las redes neuronales y, por tanto, un decremento de la segregación entre estructuras. El desarrollo de capacidades cognitivas específicas durante el último período de la infancia correlaciona con la maduración de la SB en distintas áreas cerebrales. Así, encontraron que el desarrollo de la memoria de trabajo visoespacial se asociaría con el aumento de la AF en el lóbulo frontal izquierdo tanto superior como inferior, mientras que el aprendizaje de lectura solo correlacionaría con la maduración de la SB en el lóbulo temporal izquierdo.
El término trastornos del espectro autista resalta la noción dimensional de un ‘continuo’ (no una categoría), en el que se altera cualitativamente un conjunto de capacidades en la interacción social, la comunicación y la imaginación. Esta semejanza no es incompatible con la diversidad del colectivo: diversos trastornos; diversa afectación de los síntomas clave, desde los casos más acentuados a aquellos rasgos fenotípicos rozando la normalidad; desde aquellos casos asociados a discapacidad intelectual marcada, a otros con alto grado de inteligencia; desde unos vinculados a trastornos genéticos o neurológicos, a otros en los que aún no somos capaces de identificar las anomalías biológicas subyacentes.
En un reciente estudio de Ulay HT. y Ertugrul A. (1) que revisa la bibliografía existente sobre este tema publicada entre 1997 y 2007, se plantean como hechos más congruentes el aumento del volumen cerebral, que afecta tanto a la SB como a la sustancia gris (SG), sobre todo en los lóbulos parietal, temporal y frontal, con un tamaño más normalizado en el lóbulo occipital. Así un estudio de Hoeft et al (2) en el que se comparaban un grupo de sujetos con autismo idiopático, controles y sujetos con síndrome X frágil, encontraron un aumento del tamaño cerebral en la región frontal medial y orbital, el polo temporal, la amígdala y el cingulado dorsal (regiones muy ligadas al cerebro social) con respecto a controles, y éstos mostraron un mayor tamaño con respecto a niños con síndrome X frágil. Tres estudios longitudinales, Courchesne E. et al. (3), Hazlett HC. et al. (4) y Mosconi MW. et al. (5), han demostrado que el volumen cerebral es normal-bajo en el nacimiento, para producirse un crecimiento rápido y desproporcionado entre los 6 meses y los 2 años, encontrándose un patrón igual de crecimiento en la amígdala entre los 2 y los 4 años (relacionada con la cognición social y la atención dirigida) Las hipótesis manejadas en la actualidad para explicar este aumento del tamaño cerebral son básicamente tres: incremento de la neurogénesis, decremento de la muerte neuronal en la fase de poda y producción anormal de tejido no neuronal, como las células gliales.
En estudios de neuroimagen funcional, se ha observado una activación anormal en los lóbulos temporales y en la amígdala, regiones implicadas en el lenguaje, la comunicación y la cognición social. También se ha hallado una hiperactivación del córtex visual, aunque la mirada va dirigida a objetos más que a rostros humanos. En esta línea, un estudio reciente de Lange et al. (6) ha planteado que la microestructura de la SB en el giro temporal superior y el polo temporal se encuentra afectada en el autismo, regiones implicadas en el lenguaje, el procesamiento emocional y la cognición social. Los hallazgos principales de un estudio de Mengotti et al. (7) son que los niños autistas presentan un incremento en la SB en el giro frontal inferior derecho, el giro fusiforme derecho, el área motora suplementaria y precentral izquierda, y el hipocampo izquierdo, y presentan un decremento en la SG en el giro frontal inferior derecho y el área motora suplementaria izquierda. Además este estudio sugiere problemas de conectividad por una alteración en los circuitos frontoparietales con una falta de maduración de la SB en las fases tempranas del desarrollo. Esta hipótesis sería compatible con otros estudios en los que se ha hallado afectación de la integridad de la SB en regiones frontales. Esta afectación frontal se relaciona, como ya es sabido, con una afectación de las funciones ejecutivas, atención selectiva, memoria de trabajo y teoría de la mente. Otro estudio de Jou et al. (8) con 20 niños autistas utilizando DTI ha corroborado una afectación de la conectividad neural entre el cuerpo calloso/cingulado y los lóbulos temporales, que afecta a los fascículos longitudinal inferior, frontooccipital y longitudinal superior, fascículos responsables de la conectividad entre la amígdala, el área fusiforme y el surco temporal superior, estructuras, a su vez, implicadas en la percepción de situaciones sociales y la cognición. Shukla et al (9) han utilizado tres medidas diferentes obtenidas con DTI, revelando problemas de desmielinización, lesión axonal y pérdida de cohesión entre la SB. La afectación de la SB corticocortical afecta al fascículo longitudinal inferior (implicado en la valencia emocional de imágenes visuales), el fascículo frontooccipital (relacionado con el reconocimiento visual y la memoria) y el fascículo longitudinal superior arqueado (que une el área de Broca y la de Wernicke). De todos modos, este estudio resulta muy compatible con la afectación de circuitos frontoparietales. Otro trabajo del mismo grupo (10) se ha centrado en el estudio mediante DTI del cuerpo calloso y los sistemas subcorticales, en los que se halla afectado el cuerpo calloso y, en consecuencia, la comunicación interhemisférica, así como el pedúnculo cerebeloso medial y la cápsula interna, afectándose los tractos corticosubcorticales, lo que podíamos relacionar con la afectación sensoriomotora observada en el autismo. La afectación cerebelosa se asocia muy posiblemente con la torpeza motora y los déficits atencionales encontrados en el autismo. Otro estudio también ha mostrado que la microestructura y la morfología del cuerpo calloso se ven afectadas en el autismo. Los estudios muestran una baja AF de la SB en cuatro regiones del hemisferio izquierdo (frontal, giro frontal medial, giro temporal superior y giro frontal inferior) y un incremento en el hemisferio derecho en el córtex prefrontal, el giro temporal medial y el área subgenual. A su vez, en un estudio exploratorio se ha observado una disminución de la AF en regiones implicadas en la cognición social (giro fusiforme y giro temporal superior), así como en regiones implicadas en la teoría de la mente (córtex prefrontal ventromedial, cingulado anterior, encrucijada temporoparietal, giro temporal superior y amígdala).
Analizando los estudios llevados a cabo con morfometría basada en vóxeles para estudiar el autismo comprendidos entre los años 2002 y 2010, se ha encontrado de manera más consistente un incremento de la SB en el fascículo arqueado derecho, en el fascículo frontooccipital inferior izquierdo y en fascículo uncinado. Estos circuitos se encuentran íntimamente relacionados con el lenguaje, la memoria y la cognición social (incluido el procesamiento de las emociones humanas, ya que el fascículo uncinado se considera parte del sistema límbico y afecta a la amígdala, recorriendo un circuito que implica córtex prefrontal, polo temporal y amígdala). Un interesante planteamiento sería intentar relacionar los parámetros encontrados en pruebas con DTI en diferentes regiones cerebrales y su relación con la conducta social. En un trabajo de Noriuchi M et al. (11) publicado en 2010, se ha encontrado una disminución de la AF en el córtex prefrontal dorsolateral, región temporal superior posterior, región temporoparietal, polo temporal derecho, amígdala, fascículo longitudinal superior, fascículo occipitofrontal, cuerpo calloso y córtex cingulado. El grado de AF en el córtex prefrontal dorsolateral se relaciona inversamente con la afectación de la cognición social. De este estudio podemos plantear la hipótesis más coherente sobre la afectación en el autismo: se trata de una afectación que implica a la cognición social y a la integración de información, lo que alteraría la ‘coherencia central’. Así, Frith (12) propuso que el autismo se caracteriza por un desequilibrio específico en la integración de la información en distintos niveles. Una característica del procesamiento normal de la información es la capacidad cognitiva de las personas para conectar la información proveniente de distintas fuentes y construir así un significado integral dentro de un contexto; es lo que describe como ‘coherencia central’. Esta activación demostrada en el córtex prefrontal dorsolateral ha sido corroborada por Morgan J.T. (13) en un estudio post mortem con 13 casos de autismo, encontrando una alteración neuropatológica en una importante proporción de los casos. La presencia temprana de esta alteración puede desempeñar un papel central en la activación microglial, y puede representar una respuesta del sistema neuroinmune que afecta a la conexión sináptica y a la generación de redes neurales, que reflejaría anormalidades genético/ambientales que impactan en el desarrollo de grupos neuronales múltiples. En este mismo sentido, otro estudio ha comunicado activación microglial y astroglial en el cerebelo, el cingulado anterior y el giro frontal medio.
Asociada con este desarrollo neuronal anormal y aberrante se encuentra la relación entre la gravedad de los síntomas de autismo y su relación con alteraciones de la SB. Así, niños con autismo muestran una mielinización aumentada, dada su edad, de la SB en el córtex frontal medial bilateral, y una mielinización menor a la esperada en la encrucijada temporoparietal izquierda. La gravedad de los síntomas se relaciona, a su vez, con la afectación frontoparietal izquierda. Esta propuesta de un sobredesarrollo frontal medial y un subdesarrollo frontoparietal suscita la interesante hipótesis de que el autismo no es la consecuencia de un avance o un retroceso del desarrollo cerebral, sino, más bien, una variación en la sincronización y en el tiempo de desarrollo de regiones específicas. Algunos autores ya habían sugerido las desviaciones en el funcionamiento de determinadas regiones cerebrales, que habían planteado que el circuito entre los polos temporales, el surco temporal posterior y el córtex temporal medial se relaciona con fallos en reconocer cuándo se refieren a tu persona y en la teoría de la mente. Es curioso y no casual que, en sujetos autistas, las conductas autorreferenciales se han asociado con una activación temporoparietal. Además de esta encrucijada frontoparietal, se ha incluido en los procesos implicados en la teoría de la mente al córtex frontal medial adyacente y al cingulado anterior, implicado en conductas afectivas, cognitivas y motoras, además de monitorizar la interacción social, el aprendizaje emocional, el autocontrol, las respuestas al cambio estimular o la coordinación compleja bimanual. De hecho, en un estudio Barnea-Goraly et al. (14) utilizando DTI, se señalaba una AF reducida en el cingulado anterior, el córtex prefrontal ventromedial y la región frontoparietal adyacente al giro temporal superior. En otro estudio se observó un aumento de neuronas en la SB subcortical y una disminución en las regiones corticales. Esto podría relacionarse con un fallo en la migración de estas neuronas hacia las regiones corticales, lo que produciría una afectación de las funciones corticales, ya que estas neuronas se encontrarían ‘retenidas’ en la SB subcortical (este proceso ocurre en el desarrollo fetal, entre la 7.ª y la 18.ª semanas).
Conclusiones
Analizando los estudios llevados a cabo con morfometría basada en vóxeles para estudiar el autismo comprendidos entre los años 2002 y 2010, se ha encontrado de manera más consistente un incremento de la SB en el fascículo arqueado derecho, en el fascículo frontooccipital inferior izquierdo y en fascículo uncinado. Estos circuitos se encuentran íntimamente relacionados con el lenguaje, la memoria y la cognición social (incluido el procesamiento de las emociones humanas, ya que el fascículo uncinado se considera parte del sistema límbico y afecta a la amígdala, recorriendo un circuito que implica córtex prefrontal, polo temporal y amígdala). Un interesante planteamiento sería intentar relacionar los parámetros encontrados en pruebas con DTI en diferentes regiones cerebrales y su relación con la conducta social. En un trabajo de Noriuchi M et al. (11) publicado en 2010, se ha encontrado una disminución de la AF en el córtex prefrontal dorsolateral, región temporal superior posterior, región temporoparietal, polo temporal derecho, amígdala, fascículo longitudinal superior, fascículo occipitofrontal, cuerpo calloso y córtex cingulado. El grado de AF en el córtex prefrontal dorsolateral se relaciona inversamente con la afectación de la cognición social. De este estudio podemos plantear la hipótesis más coherente sobre la afectación en el autismo: se trata de una afectación que implica a la cognición social y a la integración de información, lo que alteraría la ‘coherencia central’. Así, Frith (12) propuso que el autismo se caracteriza por un desequilibrio específico en la integración de la información en distintos niveles. Una característica del procesamiento normal de la información es la capacidad cognitiva de las personas para conectar la información proveniente de distintas fuentes y construir así un significado integral dentro de un contexto; es lo que describe como ‘coherencia central’. Esta activación demostrada en el córtex prefrontal dorsolateral ha sido corroborada por Morgan J.T. (13) en un estudio post mortem con 13 casos de autismo, encontrando una alteración neuropatológica en una importante proporción de los casos. La presencia temprana de esta alteración puede desempeñar un papel central en la activación microglial, y puede representar una respuesta del sistema neuroinmune que afecta a la conexión sináptica y a la generación de redes neurales, que reflejaría anormalidades genético/ambientales que impactan en el desarrollo de grupos neuronales múltiples. En este mismo sentido, otro estudio ha comunicado activación microglial y astroglial en el cerebelo, el cingulado anterior y el giro frontal medio.
Asociada con este desarrollo neuronal anormal y aberrante se encuentra la relación entre la gravedad de los síntomas de autismo y su relación con alteraciones de la SB. Así, niños con autismo muestran una mielinización aumentada, dada su edad, de la SB en el córtex frontal medial bilateral, y una mielinización menor a la esperada en la encrucijada temporoparietal izquierda. La gravedad de los síntomas se relaciona, a su vez, con la afectación frontoparietal izquierda. Esta propuesta de un sobredesarrollo frontal medial y un subdesarrollo frontoparietal suscita la interesante hipótesis de que el autismo no es la consecuencia de un avance o un retroceso del desarrollo cerebral, sino, más bien, una variación en la sincronización y en el tiempo de desarrollo de regiones específicas. Algunos autores ya habían sugerido las desviaciones en el funcionamiento de determinadas regiones cerebrales, que habían planteado que el circuito entre los polos temporales, el surco temporal posterior y el córtex temporal medial se relaciona con fallos en reconocer cuándo se refieren a tu persona y en la teoría de la mente. Es curioso y no casual que, en sujetos autistas, las conductas autorreferenciales se han asociado con una activación temporoparietal. Además de esta encrucijada frontoparietal, se ha incluido en los procesos implicados en la teoría de la mente al córtex frontal medial adyacente y al cingulado anterior, implicado en conductas afectivas, cognitivas y motoras, además de monitorizar la interacción social, el aprendizaje emocional, el autocontrol, las respuestas al cambio estimular o la coordinación compleja bimanual. De hecho, en un estudio Barnea-Goraly et al. (14) utilizando DTI, se señalaba una AF reducida en el cingulado anterior, el córtex prefrontal ventromedial y la región frontoparietal adyacente al giro temporal superior. En otro estudio se observó un aumento de neuronas en la SB subcortical y una disminución en las regiones corticales. Esto podría relacionarse con un fallo en la migración de estas neuronas hacia las regiones corticales, lo que produciría una afectación de las funciones corticales, ya que estas neuronas se encontrarían ‘retenidas’ en la SB subcortical (este proceso ocurre en el desarrollo fetal, entre la 7.ª y la 18.ª semanas).
Conclusiones
La etiología de los trastornos de desarrollo infantil guarda una estrecha relación con la SB. Se detecta una afectación clara en ciertos fascículos en la red temporoparietal, el cuerpo calloso y las regiones del cingulado. Es destacable el papel fundamental que el desarrollo de la SB tiene en la conectividad cerebral y, como resultado, la importancia del estudio de estas estructuras para detectar anormalidades tempranas en el grado de sincronía o integración que subyace a algunos trastornos del neurodesarrollo y en la maduración cerebral. No debemos olvidar que lo que hace eficaz al hombre sobre otras especies es, básicamente, su capacidad de predicción y su capacidad de conectar diferentes áreas cerebrales, que, a su vez, deben tener un desarrollo armónico entre todas ellas. El hombre es básicamente eficaz por su capacidad de predicción, rapidez en el procesamiento de información procedente de diferentes fuentes, equilibrio armónico de funciones y conectividad entre estas regiones equilibradas.
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