En algunos Blogs sobre autismo se repite el "mantra" de que el metilfenidato es el medicamento más utilizado en personas con autismo y de que no existe comprobación científica que demuestre sus efectos beneficiosos. Sin embargo, alguna evidencia científica sí existe sobre su eficacia, así como de la Atomoxetina.
Así, en una reciente ponencia presentada, en la XXXVII Reunión Anual de la SENEP (Sociedad Española de Neurología Pediátrica) celebrada en Valencia del 11 al 14 de septiembre de este año, por Alberto Fernández-Jaén et al., titulada "Autismo y trastorno por déficit de atención/hiperactividad: intervención farmacológica" y publicada en Revista de Neurología 2013; 57 (Supl 1): S185-S191 (www.neurologia.com) se hace una revisión sobre la aplicación de dichos fármacos en los TEA. A continuación realizo un resumen de la ponencia:
Recientes estudios registran una elevada frecuencia de síntomas del TDAH en los pacientes con TEA, y viceversa. Por otro lado, hay que valorar que los problemas atencionales o la hipercinesia en el TEA pueden ser "diferentes": pueden mostrar dificultades atencionales por prestar atención a objetos relacionados con intereses particulares, o mostrar ansiedad o movimientos reiterados que pueden confundirse con la hiperactividad propia del TDAH. Aún así, afectan al 40-60% de los pacientes con TEA. Y también, algunos trabajos han mostrado la presencia de dificultades en la comunicación e interacción social en el 75% de los pacientes con TDAH.
Paralelamente, numerosas evidencias científicas en el apartado genético y neuroanatómico apoyan la relación entre estos dos trastornos. Así, estudios poblacionales, europeos y americanos, han demostrado un ligamiento cruzado significativo entre ciertos loci genéticos y la dislexia, el TDAH y el TEA. Además el volumen cerebral total es un 5% más pequeño en niños con TDAH que los controles, debido a una disminución del grosor cortical, especialmente del lóbulo frontal (corteza prefrontal). Algunos estudios registran reducciones más acusadas en el volumen de la corteza prefrontal. En los TEA, los estudios más replicados han mostrado un sobrecrecimiento cerebral temprano, contrario a lo observado en los pacientes con TDAH. Sin embargo, estudios más recientes, a través de la medición del espesor cortical, han mostrado un mayor volumen cerebral, pero no un mayor espesor cortical, ítem más, algunos estudios han puesto de manifiesto un menor espesor cortical en áreas frontoparietales.
El presente trabajo analizará la eficacia, indicación o tolerancia de tratamientos farmacológicos dirigidos a mejorar los síntomas del TDAH en pacientes con TEA. El empleo de psicofármacos para el tratamiento de niños con TEA es indudablemente frecuente. Los antipsicóticos atípicos son los más empleados. Dos terceras partes de los pacientes muestran respuestas positivas sobre la hipercinesia, la irritabilidad, las estereotipias o las conductas explosivas; no hay datos claros de que mejoren de forma significativa la atención y el aprendizaje. Por otro lado, los efectos secundarios a largo plazo, especialmente los síntomas extrapiramidales, son más preocupantes que con fármacos como el metilfenidato (MTF) o la atomoxetina (ATX). La ATX o el MTF pueden mejorar la atención, el autocontrol, la memoria de trabajo, etc., en numerosos individuos, con independencia de su diagnóstico; no son ‘específicos’ del TDAH. En la mayor parte de los estudios sobre la eficacia de estos fármacos en el TDAH, el retraso mental es un criterio de exclusión prácticamente constante. En pacientes con retraso mental y TDAH, la eficacia del tratamiento con MTF y ATX parece ser menor que en pacientes sin retraso mental, y la tolerancia, peor. En los TEA, la presencia de retraso mental se observa en el 65-85% de los pacientes; éste puede ser un sesgo marcado en el análisis comparativo de la eficacia y tolerancia del MTF y la ATX en pacientes con TEA o sin él.
Metilfenidato
El MTF es un psicoestimulante de eficacia contrastada en el TDAH. Aproximadamente el 20% de niños con TEA recibe tratamiento con psicoestimulantes como el MTF. A pesar de su indudable utilidad, es menos efectivo en niños con trastorno generalizado del desarrollo que en niños con desarrollo normal, con un porcentaje de respuesta adecuada del 46-62%. En pacientes con TEA, aparece igualmente una mayor frecuencia de efectos adversos, y los más frecuentes son el incremento de las estereotipias, la asocialización o las autolesiones, los tics, la irritabilidad, el insomnio y las conductas agresivas. Estos problemas conducen a la suspensión del tratamiento al menos en un 10% de los pacientes. Los niños con trastorno generalizado del desarrollo tienen una alta incidencia de trastornos de ansiedad de diversa índole, lo que puede empeorar la respuesta al tratamiento con psicoestimulantes.
En el estudio de la Research Units on Pediatric Psychopharmacology Autism Network *, doble ciego, controlado con placebo, con 72 niños con TEA, se objetivó una respuesta al MTF en el 49% de los niños. Se retiró el tratamiento en el 18% de los casos, por efectos adversos, especialmente por irritabilidad.En el estudio de Handen et al **, las dosis más altas de MTF no sólo se asociaron con la irritabilidad, sino con mayor aislamiento social. Stigler et al ***, demostraron una mayor eficacia en el trastorno de Asperger que en el trastorno autista. En el estudio de Posey et al **** con 66 niños con trastornos generalizados del desarrollo, el MTF en
dosis de 0,25 y 0,5 mg/kg se asoció a una mejora significativa frente a placebo en los apartados de hiperactividad e impulsividad, y, en menor medida, en la atención. Todos los estudios realizados hasta la fecha, controlados con placebo, en pacientes con TEA, se han realizado con MTF de liberación inmediata en dos o tres tomas diarias.
Atomoxetina
La ATX es un fármaco no estimulante, que podría ser interesante en el tratamiento de los pacientes con TEA y síntomas de TDAH debido a su potencial efecto en la conducta social y su probable perfil ansiolítico. Se ha podido documentar cómo los pacientes con TEA son más proclives a recibir ATX en lugar de MTF para mejorar sus síntomas de inatención e hiperactividad que los pacientes con un desarrollo normal. Arnold et al ***** han publicado el único estudio doble ciego controlado con placebo hasta la fecha. Demostraron una respuesta adecuada en más de la mitad de los 16 niños incluidos. Los efectos secundarios más frecuentes fueron los síntomas gastrointestinales leves y la fatiga. Un caso abandonó el tratamiento por aumento de la agresividad. Posey et al ****** demostraron una mejora en 12 de los 16 pacientes incluidos con trastorno generalizado del desarrollo de alto funcionamiento (cociente intelectual no verbal > 70). Se registraron mejoras discretas en irritabilidad, sociabilidad, estereotipias y lenguaje repetitivo.
Conclusiones
La elevada frecuencia de los síntomas cardinales del TDAH en los pacientes con TEA, así como la cercanía de los hallazgos neurobiológicos, hace suponer una relación comórbida más que casual. Los tratamientos farmacológicos característicos para el TDAH, en particular el MTF y la ATX, parecen reducir los síntomas de inatención, hiperactividad e impulsividad en los pacientes con TEA. Indudablemente, a la vista de lo señalado, el MTF y la ATX se muestran como una opción razonable para el tratamiento de los síntomas del TDAH en pacientes con TEA [3,9]. Más del 50% de los casos pueden responder positivamente a estos tratamientos.
Por otro lado, son necesarios estudios más amplios, controlados y aleatorizados, con diseño doble ciego, para confirmar la eficacia de estos tratamientos frente a placebo y respecto a otras alternativas terapéuticas. Estos estudios deberían analizar la eficacia de estos tratamientos sobre funciones cognitivas-ejecutivas de los pacientes con TEA y no sólo la mejora clínica cuantificada a través de escalas. Por último, aunque parece que algunos de los trabajos revisados señalan la mejora funcional de estos pacientes al reducir la sintomatología del TDAH, son necesarios estudios a largo plazo para demostrar la mejora en la capacidad adaptativa (social, aprendizaje…) de los pacientes con TEA.
(*) Research Units on Pediatric Psychopharmacology Autism Network. Randomized, controlled, crossover trial of methylphenidate in pervasive developmental disorders with hyperactivity. Arch Gen Psychiatry 2005; 62: 1266-74.
(**) Handen BL, Johnson CR, Lubetsky M. Efficacy of methyl-phenidate among children with autism and symptoms of attention-deficit hyperactivity disorder. J Autism Dev Disord 2000; 30: 245-55.
(***) Stigler KA, Desmond LA, Posey DJ, Wiegand RE, McDougle CJ. A naturalistic retrospective analysis of psychostimulants in pervasive developmental disorders. J Child Adolesc Psycho-pharmacol 2004; 14: 49-56.
(****) Posey DJ, Aman MG, McCracken JT, Scahill L, Tierney E, Arnold LE, et al. Positive effects of methylphenidate on inattention and hyperactivity in pervasive developmental disorders: an analysis of secondary measures. Biol Psychiatry 2007; 61: 538-44.
(*****) Arnold LE, Aman MG, Cook AM, Witwer AN, Hall KL, Thompson S, et al. Atomoxetine for hyperactivity in autism spectrum disorders: placebo-controlled crossover pilot trial. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2006; 45: 1196-205.
(******) Posey DJ, Wiegand RE, Wilkerson J, Maynard M, Stigler KA, McDougle CJ. Open-label atomoxetine for attentiondeficit/ hyperactivity disorder symptoms associated with high-functioning pervasive developmental disorders. J Child Adolesc Psychopharmacol 2006; 16: 599-610.
Paralelamente, numerosas evidencias científicas en el apartado genético y neuroanatómico apoyan la relación entre estos dos trastornos. Así, estudios poblacionales, europeos y americanos, han demostrado un ligamiento cruzado significativo entre ciertos loci genéticos y la dislexia, el TDAH y el TEA. Además el volumen cerebral total es un 5% más pequeño en niños con TDAH que los controles, debido a una disminución del grosor cortical, especialmente del lóbulo frontal (corteza prefrontal). Algunos estudios registran reducciones más acusadas en el volumen de la corteza prefrontal. En los TEA, los estudios más replicados han mostrado un sobrecrecimiento cerebral temprano, contrario a lo observado en los pacientes con TDAH. Sin embargo, estudios más recientes, a través de la medición del espesor cortical, han mostrado un mayor volumen cerebral, pero no un mayor espesor cortical, ítem más, algunos estudios han puesto de manifiesto un menor espesor cortical en áreas frontoparietales.
El presente trabajo analizará la eficacia, indicación o tolerancia de tratamientos farmacológicos dirigidos a mejorar los síntomas del TDAH en pacientes con TEA. El empleo de psicofármacos para el tratamiento de niños con TEA es indudablemente frecuente. Los antipsicóticos atípicos son los más empleados. Dos terceras partes de los pacientes muestran respuestas positivas sobre la hipercinesia, la irritabilidad, las estereotipias o las conductas explosivas; no hay datos claros de que mejoren de forma significativa la atención y el aprendizaje. Por otro lado, los efectos secundarios a largo plazo, especialmente los síntomas extrapiramidales, son más preocupantes que con fármacos como el metilfenidato (MTF) o la atomoxetina (ATX). La ATX o el MTF pueden mejorar la atención, el autocontrol, la memoria de trabajo, etc., en numerosos individuos, con independencia de su diagnóstico; no son ‘específicos’ del TDAH. En la mayor parte de los estudios sobre la eficacia de estos fármacos en el TDAH, el retraso mental es un criterio de exclusión prácticamente constante. En pacientes con retraso mental y TDAH, la eficacia del tratamiento con MTF y ATX parece ser menor que en pacientes sin retraso mental, y la tolerancia, peor. En los TEA, la presencia de retraso mental se observa en el 65-85% de los pacientes; éste puede ser un sesgo marcado en el análisis comparativo de la eficacia y tolerancia del MTF y la ATX en pacientes con TEA o sin él.
Metilfenidato
El MTF es un psicoestimulante de eficacia contrastada en el TDAH. Aproximadamente el 20% de niños con TEA recibe tratamiento con psicoestimulantes como el MTF. A pesar de su indudable utilidad, es menos efectivo en niños con trastorno generalizado del desarrollo que en niños con desarrollo normal, con un porcentaje de respuesta adecuada del 46-62%. En pacientes con TEA, aparece igualmente una mayor frecuencia de efectos adversos, y los más frecuentes son el incremento de las estereotipias, la asocialización o las autolesiones, los tics, la irritabilidad, el insomnio y las conductas agresivas. Estos problemas conducen a la suspensión del tratamiento al menos en un 10% de los pacientes. Los niños con trastorno generalizado del desarrollo tienen una alta incidencia de trastornos de ansiedad de diversa índole, lo que puede empeorar la respuesta al tratamiento con psicoestimulantes.
En el estudio de la Research Units on Pediatric Psychopharmacology Autism Network *, doble ciego, controlado con placebo, con 72 niños con TEA, se objetivó una respuesta al MTF en el 49% de los niños. Se retiró el tratamiento en el 18% de los casos, por efectos adversos, especialmente por irritabilidad.En el estudio de Handen et al **, las dosis más altas de MTF no sólo se asociaron con la irritabilidad, sino con mayor aislamiento social. Stigler et al ***, demostraron una mayor eficacia en el trastorno de Asperger que en el trastorno autista. En el estudio de Posey et al **** con 66 niños con trastornos generalizados del desarrollo, el MTF en
dosis de 0,25 y 0,5 mg/kg se asoció a una mejora significativa frente a placebo en los apartados de hiperactividad e impulsividad, y, en menor medida, en la atención. Todos los estudios realizados hasta la fecha, controlados con placebo, en pacientes con TEA, se han realizado con MTF de liberación inmediata en dos o tres tomas diarias.
Atomoxetina
La ATX es un fármaco no estimulante, que podría ser interesante en el tratamiento de los pacientes con TEA y síntomas de TDAH debido a su potencial efecto en la conducta social y su probable perfil ansiolítico. Se ha podido documentar cómo los pacientes con TEA son más proclives a recibir ATX en lugar de MTF para mejorar sus síntomas de inatención e hiperactividad que los pacientes con un desarrollo normal. Arnold et al ***** han publicado el único estudio doble ciego controlado con placebo hasta la fecha. Demostraron una respuesta adecuada en más de la mitad de los 16 niños incluidos. Los efectos secundarios más frecuentes fueron los síntomas gastrointestinales leves y la fatiga. Un caso abandonó el tratamiento por aumento de la agresividad. Posey et al ****** demostraron una mejora en 12 de los 16 pacientes incluidos con trastorno generalizado del desarrollo de alto funcionamiento (cociente intelectual no verbal > 70). Se registraron mejoras discretas en irritabilidad, sociabilidad, estereotipias y lenguaje repetitivo.
Conclusiones
La elevada frecuencia de los síntomas cardinales del TDAH en los pacientes con TEA, así como la cercanía de los hallazgos neurobiológicos, hace suponer una relación comórbida más que casual. Los tratamientos farmacológicos característicos para el TDAH, en particular el MTF y la ATX, parecen reducir los síntomas de inatención, hiperactividad e impulsividad en los pacientes con TEA. Indudablemente, a la vista de lo señalado, el MTF y la ATX se muestran como una opción razonable para el tratamiento de los síntomas del TDAH en pacientes con TEA [3,9]. Más del 50% de los casos pueden responder positivamente a estos tratamientos.
Por otro lado, son necesarios estudios más amplios, controlados y aleatorizados, con diseño doble ciego, para confirmar la eficacia de estos tratamientos frente a placebo y respecto a otras alternativas terapéuticas. Estos estudios deberían analizar la eficacia de estos tratamientos sobre funciones cognitivas-ejecutivas de los pacientes con TEA y no sólo la mejora clínica cuantificada a través de escalas. Por último, aunque parece que algunos de los trabajos revisados señalan la mejora funcional de estos pacientes al reducir la sintomatología del TDAH, son necesarios estudios a largo plazo para demostrar la mejora en la capacidad adaptativa (social, aprendizaje…) de los pacientes con TEA.
(*) Research Units on Pediatric Psychopharmacology Autism Network. Randomized, controlled, crossover trial of methylphenidate in pervasive developmental disorders with hyperactivity. Arch Gen Psychiatry 2005; 62: 1266-74.
(**) Handen BL, Johnson CR, Lubetsky M. Efficacy of methyl-phenidate among children with autism and symptoms of attention-deficit hyperactivity disorder. J Autism Dev Disord 2000; 30: 245-55.
(***) Stigler KA, Desmond LA, Posey DJ, Wiegand RE, McDougle CJ. A naturalistic retrospective analysis of psychostimulants in pervasive developmental disorders. J Child Adolesc Psycho-pharmacol 2004; 14: 49-56.
(****) Posey DJ, Aman MG, McCracken JT, Scahill L, Tierney E, Arnold LE, et al. Positive effects of methylphenidate on inattention and hyperactivity in pervasive developmental disorders: an analysis of secondary measures. Biol Psychiatry 2007; 61: 538-44.
(*****) Arnold LE, Aman MG, Cook AM, Witwer AN, Hall KL, Thompson S, et al. Atomoxetine for hyperactivity in autism spectrum disorders: placebo-controlled crossover pilot trial. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2006; 45: 1196-205.
(******) Posey DJ, Wiegand RE, Wilkerson J, Maynard M, Stigler KA, McDougle CJ. Open-label atomoxetine for attentiondeficit/ hyperactivity disorder symptoms associated with high-functioning pervasive developmental disorders. J Child Adolesc Psychopharmacol 2006; 16: 599-610.
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